血栓性微血管病：日本经验（译述）
译自2009年奈良医科大学输血医学部Y. Fujimura与M. Matsumoto报告血栓性微血管病（Thrombotic Microangiopathy, TMA）是一组异质性疾病的统称，主要特征包括微血管病性溶血性贫血、血小板减少性紫癜以及微循环中血小板血栓形成所造成的相应靶器官缺血表现。TMA中最重要也最致命的两种类型是血栓性血小板减少性紫癜（Thrombotic Thrombocytopenic Purpura, TTP）与溶血尿毒综合征（Hemolytic-Uremic Syndrome, HUS），TTP传统上认为具有经典的五联征（微血管病性溶血性贫血、血小板减少、神经系统异常、肾损害、发热），目前其中前两项临床表现同时出现即可支持TTP疑诊，但是临床上TTP与HUS的鉴别仍很困难。自从1996年ADAMTS13（von Willebrand因子裂解酶）发现以来，此酶活力的严重缺陷被认为是TTP的重要特征，病因包括ADAMTS13基因异常或自身抑制性抗体形成，有趣的是上述异常在HUS患者中并未有发现，同时少数表现为经典五联征的TTP患者却无或仅有轻度ADAMTS13活力下降。血小板输注在TTP患者中被视为禁忌，曾有报道输注血小板后发生病情急剧恶化甚至死亡，这些严重不良事件可能与TTP背后的病理生理过程有关。ADAMTS13酶促活力下降可造成血管内皮细胞过度合成超大von Willebrand因子多聚体（UL-VWFM）并释放入血，在血流切变应力作用下引起血小板粘附和血栓形成，这种情况下血小板输注可能加重血小板聚集并进一步诱发靶器官衰竭。奈良医科大学输血医学部实验室作为日本国内血栓性微血管病ADAMTS13检测的参比实验室，1998至2008的十年间共接受全日本疑诊TMA患者血液标本1564份，其中919例最终诊断为TMA。在1564例疑诊患者中，324例有重度ADAMTS13活力缺陷（ADAMTS13:AC小于3％），其中40例诊断为Upshaw-Schulman综合征（先天性TTP），余下284例均为获得性TTP，无DIC或脓毒症DIC患者出现严重酶促活力异常；595例非重度酶促活力缺陷的TMA患者中，24例诊断为原因未明的先天性TMA，570例诊断为获得性TMA，另有1例Upshaw-Schulman综合征，此例患者ADAMTS13:AC仅为3.4％，并频繁接受血浆输注以预防进行性脑梗，最终通过ADAMTS13基因检测确诊（第24外显子，C1024R/C1024R）；645例患者排除了TMA诊断，其中64例为DIC或脓毒症DIC。 先天性TMA先天性TMA患者通常在儿童早期发病、存在反复发作的TMA病程、有或无家族史，此类患者经由血浆ADAMTS13:AC与ADAMTS13:INH检测可分为两大类。Upshaw-Schulman综合征又称先天性TTP，是由ADAMST13基因突变所致，存在重度酶促活力缺陷，分属36个家系的41例患者（16男25女）诊断为本病，而所有患者均未检出自身抑制性抗体。Upshaw-Schulman综合征为常染色体隐形遗传，患者的父母为无症状携带者但均有显著的ADAMTS13酶促活力下降，本病男女比例理论上应为1:1，但此队列中似提示女性好发倾向。41例患者中，17例在新生儿期有换血治疗病史，32例在儿时有血小板减少症病史，余下9例缺乏新生儿及儿时病史资料。38例患者进行了ADAMTS13基因检测，其中37例发现存在致病突变，包括8例纯合子与29例杂合子（1例为新生突变），8例纯合子患者中6例有父母近亲婚配史。原因未明的先天性TMA此类患者儿童早期起病，多有家族史，表现为反复发作的TMA病程并以肾脏累及为主，分属12个家系的24例患者诊断为本病，但具体病因仍不清楚。 获得性TMA获得性TMA患者常无家族史，有或无与TMA相关的基础疾病与用药，表现为成人突发的TMA病程，此类患者可分为原发性（特发性）与继发性两大类，并经由血浆ADAMTS13:AC与ADAMTS13:INH检测进一步分型。特发性TMA本组患者无明确与TMA相关的基础疾病或用药史，可进一步分为TTP与HUS两组。284例特发性TTP患者中，195例存在重度ADAMTS13酶促活力下降以及抑制性抗体形成，余下89例表现为经典五联征而ADAMTS13酶促活力各异。106例特发性HUS患者均表现为临床三联症（微血管病性溶血性贫血、血小板减少、肾损害），无重度ADAMTS13酶促活力下降，其中2例患者检出低滴度抑制性抗体。继发性TMA本组患者存在多种临床基础疾病或用药，临床症状极为多样，TTP与HUS的鉴别诊断在此组患者中可能并无太大意义。药物诱发性TMA噻氯匹定（抵克力得）与氯吡格雷（玻利维）是两种常用的噻吩并吡啶类抗血小板药物，也是药物诱发性TMA的常见病因。22例噻氯匹定诱发性TMA患者中，19例存在重度ADAMTS13酶促活力下降及抑制性抗体形成，90％的噻氯匹定诱发性TMA在药物应用后40天内起病，发病率约为1:1600～5000；氯吡格雷诱发性TMA仅有女性一例报道，用药后4天起病，其ADAMTS13酶促活力轻度下降，未检出抑制性抗体。氯吡格雷诱发TMA的机制尚不清楚，可能是由于其损伤血管内皮细胞，间接影响ADAMTS13裂解超大von Willebrand因子多聚体，从而导致TMA病程发生。10例患者诊断为丝裂霉素C诱发性TMA，均非重度ADAMTS13酶促活力下降，亦未检出抑制性抗体，既往报道4～15％应用MMC的患者可能发生TMA，其发病机制不清，可能与氯吡格雷类似。另有2例TMA患者可能与药物有关，均存在重度ADAMTS13酶促活力下降及抑制性抗体形成。一例为62岁男性，有慢性丙肝病史，PEG干扰素治疗一月后起病；另一例为65岁男性，该患者在起病前数月曾服用过一次西地那非（万艾可），起病前两周内连续服该药两次，在第三次服药后两天患者出现低热、溶血性贫血、血小板减少和血尿，检查发现重度ADAMTS13酶促活力下降及抑制性抗体形成，给予口服双嘧达莫（潘生丁）抗血小板治疗，未行血浆置换，患者症状缓慢改善，ADAMTS13酶促活力三月后恢复正常水平。结缔组织病相关性TMA1939年即有报道系统性红斑狼疮与TTP有关，目前认为1～6％的结缔组织病患者可能发生TMA。221例结缔组织病相关性TMA患者中，46例存在重度ADAMTS13酶促活力下降及抑制性抗体形成，余下175例存在轻中度ADAMTS13酶促活力下降。结缔组织病患者中TMA的高发可能与此群患者多存在较高水平的血浆von Willebrand因子有关，同时微血管的解剖学异常如血管内皮细胞增生所导致的管腔狭窄可能造成循环血流动力学改变从而促进血管内皮损伤部位的血小板血栓形成。肿瘤相关性TMA61例患者诊断为肿瘤相关性TMA，其中30例继发于血液肿瘤，31例继发于实体肿瘤。血液肿瘤相关性TMA中，淋巴瘤最为常见（16例），其中4例存在重度ADAMTS13酶促活力下降及抑制性抗体形成，先前曾报道过1例血管内淋巴瘤相关性TMA，此例患者总病程四年余，多次复发，早期化疗有效，后期则依赖于利妥昔单抗治疗。实体肿瘤相关性TMA中，胃癌最为多见（10例），但其他各部位肿瘤也均有报道，其中1例壶腹癌患者存在重度ADAMTS13酶促活力下降及抑制性抗体形成。造血干细胞移植后TMA54例患者诊断为造血干细胞移植后TMA，其中骨髓和外周血造血干细胞移植各22例，脐血细胞移植10例，由于造血干细胞移植前后的预处理用药和各种并发症（重症感染、移植物抗宿主病）十分复杂，此类TMA的发病机制并不清楚，但值得注意的是所有患者均无重度ADAMTS13酶促活力下降或抑制性抗体形成。妊娠相关性TMATMA病程有时可由妊娠或产后引起，此时需要及时诊断并鉴别其他引起血小板减少的疾病如ITP、妊娠毒血症、子痫、HELLP综合征等。本研究中所有诊断为Upshaw-Schulman综合征的女性患者均在妊娠时出现单纯血小板减少或TTP，此时若未给予及时的血浆治疗将造成流产或早产。另有15例患者诊断为获得性TMA，其中8例在孕10周至40周之间起病，6例产后早期起病，1例产后3月起病，此15例患者中仅4例出现重度ADAMTS13酶促活力下降及抑制性抗体形成，提示获得性妊娠相关性TMA可能有多种病因。大肠杆菌O157:H7相关性TMA大肠杆菌O157:H7可分泌志贺毒素，其与肾小球上皮细胞广泛表达的特异性糖脂受体（Gb3）结合并诱导上皮细胞凋亡，此过程中大量的超大von Willebrand因子多聚体（UL-VWFM）被释放入血导致微循环中血小板血栓形成，因此大肠杆菌O157:H7相关性TMA的发病机制与血浆ADAMTS13酶促活力并无直接关联。32例患者诊断为本病，其中未发现重度ADAMTS13酶促活力下降，而仅有22例出现轻度酶促活力下降，一方面可能ADAMTS13被消耗用于裂解释放入血的UL-VWFM，另一方面也可能志贺毒素对合成ADAMTS13的细胞具有直接损伤作用。其他继发性TMA46例继发性TMA患者不符合以上所有TMA亚型，其中16例有慢性肝病基础，10例存在感染，20例病因不明。曾有报道ADAMTS13酶促活力在多种肝脏疾病患者中均有下降，而且血浆ADAMTS13:AC下降与肝硬化程度平行，更有趣的是数例进展期肝硬化患者存在重度ADAMTS13酶促活力下降及抑制性抗体形成，这些患者被认为存在隐匿的TMA临床表现（“亚临床TMA”）；此外某些肝移植受者在移植后1～2天可出现早期移植物功能异常，伴有血小板减少和ADAMTS13酶促活力下降，但无其他TMA临床特征，其中机制尚不清楚。病毒或细菌感染也可诱发TMA病程，但机制同样不明，最近流感病毒与TMA的关系继1980年首次报道之后再次受到了关注，此外流感疫苗也可诱发TTP或使疾病复发，2例患者诊断为甲型流感病毒相关性TMA，其中1例存在重度ADAMTS13酶促活力下降及抑制性抗体形成；流感病毒或流感疫苗常可使糖尿病、妊娠或维持血液净化患者原有的基础疾病恶化甚至导致多器官功能衰竭，也许其发病机制正是类似于TTP的微循环障碍。HIV感染也是一种已知的TMA诱因，但在本研究中仅有1例HIV阳性患者确诊为TMA，同时伴有重度ADAMTS13酶促活力下降及抑制性抗体形成。
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