vancom 发表于 2016-3-27 20:48:24

【临床治疗】论重症感染

      2004年,中国急诊医学前辈杨兴易教授在本刊系统阐述了重症感染,定义重症感染是致病微生物在机体内生长繁殖,引起某一脏器或全身感染且因感染而致该脏器或全身多脏器功能衰竭或死亡的疾病。此后国内不同专家从多个角度论述了重症感染。同时,重症感染也逐渐引起国外同行的重视,于2004年制定重症感染的诊断治疗指南(拯救脓毒症运动),并根据不断更新的循证医学证据,于2008年和2012年两次更新,制定了包括早期目标导向治疗在内的系统治疗方案。然而重症感染的病死率仍居高不下。国内专家定义的重症感染与国外专家定义的严重脓毒症和脓毒症休克具有相同的内涵,其一是感染,其二是危重,即短期内死亡风险显著增高。时至今日,重症感染仍然是临床医学无法言说之痛,仍然需要深入研究。
1流行病学特征多样化美国重症感染的人群发病率为300例/10万,50%为非ICU住院患者,25%在院内死亡,脓毒症休克的病死率高达50%以上。我国虽然没有全国范围的流行病学资料,但多中心临床研究的结果显示重症感染的发病率和病死率与美国持平甚至更高。不同地区重症感染的流行病学特征差异很大。1.1致病微生物复杂循证医学发现革兰阳性球菌感染率呈上升趋势,达到46.8%,依次为金黄色葡萄球菌(20.5%)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)(10.2%)、肠球菌(10.9%)、表皮葡萄球菌(10.8%)、肺炎链球菌(4.1%)。这与侵入性操作的增加、医院获得性感染增加、广谱抗菌素使用密切相关。但是欧洲的研究(EPICⅡ)报道革兰阴性菌感染比例高达62.2%。分别是假单胞菌属(19.9%)、大肠杆菌(16.0%)、克雷伯菌属(12.7%)、不动杆菌属(8.8%)、肠杆菌属(7.0%)等。1.2感染部位多样呼吸道感染占40%左右。其次是生殖系统感染(特别是女性)以及腹腔、皮肤、软组织、器械相关性感染与中枢神经系统感染和心内膜炎等。1.3易感因素差异明显年龄、男性及存在慢性基础疾病是高危易感因素。秋冬寒冷季节也是易患因素之一。恶性肿瘤、肥胖、HIV阳性和婴幼儿是重症感染极高危人群。在不同国家、不同人种之间也具有差异性,黑色人种易感性显著高于其他人种。2病理生理复杂化2.1宿主反应患者对感染的反应既有促炎反应也有抗炎反应。宿主因素(遗传特征、年龄、基础疾病和用药情况等)和致病因素(病原微生物的载荷以及毒力等)对两种反应的发展方向、范围和持续时间造成影响。炎症反应起始于疾病表达的病原相关性分子模式与宿主细胞表面表达模式识别受体(TLRs、CLRs、PRPs以及NLRs)之间的相互作用。炎症发展的结果是组织损伤和坏死性细胞死亡,释放损伤相关性分子模式,进而活化由病原体激活的相同的模式识别受体,使得炎症持续存在和发展。2.2器官功能衰竭、血管内皮和线粒体功能障碍严重感染伴发的微血管血栓是同时存在凝血激活(组织因子介导)、内源性抗凝途径(活化蛋白C、抗凝血酶、组织因子途径抑制物介导)活性降低导致抗凝抑制,以及纤溶酶原激活物抑制物-1释放增多导致的纤溶功能受损的结果。血栓调节蛋白和内皮细胞蛋白C受体表达减少导致活化蛋白C生成减少。中性粒细胞死亡释放的中性粒细胞胞外嗜菌网进一步促进了血栓形成。血栓形成导致组织低灌注,并因血管扩张、低血压以及红细胞变形能力降低而进一步加重。血管内皮钙粘素减少、细胞间紧密连接改变、血管生成素-2水平增高以及血管壁SIP1和SIP3的失衡,导致血管的屏障功能受损可进一步加重组织氧合障碍。由于线粒体的氧化应激损伤导致亚细胞水平的氧利用障碍。3早期诊断困难早期确诊重症感染是治疗成功的基础,生物标记物是协助诊断的有力工具。理想的生物标记物能帮助早期诊断、危险分层、治疗监测和预后判断。迄今为止,可用于感染的标记物多达170种,但却各有局限性,理想的标记物仍需探索。3.1早期标记物早期标记物主要是细胞因子。致病微生物被炎症细胞识别,启动细胞因子的分泌和释放,包括TNF-α,IL-1β,和IL-6。这些细胞因子在感染的最早期释放,可以作为感染的早期生物标记物。但是这些细胞因子的释放也可由感染以外的因素触发,因此感染特异性不强,其临床应用价值不高,多用于感染模型研究中。3.2晚期标记物代表性标记物有高迁移率族蛋白1(HMGB1)和巨噬细胞移动抑制因子(MIF)。HMGB1是一种胞浆和核蛋白,在健康人群中检测不到。受到刺激的8~12h达到高峰,18~32h达到一个平台期,与脓毒症的严重程度成比例升高。在一项前瞻性研究中,在第3天预测存活与死亡的敏感性和特异性分别是66%和67%。在第3天,当HMGB1浓度高于4ng/mL,死亡风险增加5.5倍(95%CI:1.3~23.6)。MIF正常血清浓度很低,仅2~10ng/mL,当感染发生时,迅速升高,在严重脓毒症或者脓毒症休克的时候,其浓度升高非常明显,其值越高,预后越差。3.3C反应蛋白CRP是一种研究较早的炎症标志物,敏感度高,感染特异性差。在细菌性感染中敏感性为68%~92%,而特异性为40%~67%。由于其低特异性和不能鉴别炎症性疾病与感染性疾病而限制了其诊断价值。3.4降钙素原(PCT)2008年美国危重病医学会和感染性疾病学会推荐PCT作为鉴别急性细菌性感染与其他炎症性疾病的辅助性诊断标志物。一项荟萃分析报告,在住院患者中,PCT鉴别细菌性感染明显优于CRP,其特异性分别是81%(95%CI:67%~90%)和67%(95%CI:56%~77%)。针对不同部位的感染、宿主和病原微生物,PCT界值不同。PCT在手术、心源性休克、热休克、急性移植物宿主病以及免疫治疗等情况下也可增高,因此需要结合患者的实际情况解读PCT诊断感染的价值。3.5乳酸乳酸水平反映了组织低灌注的总体严重程度。当乳酸浓度值高于2mmol/L时,重症感染患者病死率增加1.94~10.89倍。因此,监测乳酸变化趋势对于严重感染患者危险分层、治疗监测以及预后具有重要意义。3.6肾上腺髓质素前体中段肽(mid-regional proadrenomedullin,MR-proADM)MR-proADM是肾上腺髓质素(ADM)前体的片段。ADM是血管内皮分泌物,具有强大的扩张血管活性,在脓毒症时表达明显增强,但循环中ADM半衰期短,不容易被检测到。MR-proADM与ADM等相对分子质量生成,没有生物活性,但是半衰期较长,可用于间接反映ADM的水平。越来越多的研究表明MR-proADM对于严重感染的早期诊断和预后价值优于其他的标记物。3.7细胞表面标志和可溶性受体CD64是一种膜糖蛋白,在细菌性感染时表达增强。CD64可帮助早期诊断和预测预后。可溶性髓系细胞触发受体-1(sTREM-1)是髓样细胞表面表达的一种糖蛋白,在一项荟萃分析中,sTREM-1诊断细菌性感染的敏感性和特异性分别是82%(95%CI:68%~90%)和86%(95%CI:77%~91%)。可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体(uPAR),是一种在白细胞表达的表面信号受体,在血液和体液中能检测到,包括尿液、脑脊液、支气管灌洗液和唾液。其血清浓度能反映免疫激活。有资料证实,其预测严重感染患者病死率的价值优于诊断价值。4治疗方法复杂在2012版拯救脓毒症运动指南中推荐了两个“集束化”治疗方案:确诊6h内的集束化复苏方案和重症监护室(ICU)的集束化支持治疗。遵循集束化治疗方案是改善预后的关键。早期复苏包括液体复苏、血管活性药物使用、氧疗和必要时使用机械通气。而目前早期复苏的具体方案,包括复苏液体种类和用量、血液动力学监测的强度与类型,血管活性药物使用时机和用量仍然在不断探索中。初始经验性应用广谱抗生素虽然在改善严重感染病情方面取得一定效果,但是并未获得病死率的显著改善。我国传统医学对于严重感染的救治有一定作用。一项37个中心入选731例脓毒症患者的随机对照临床研究显示,中药血必净注射液能够显著减轻脓毒症患者的病情严重程度,有利于恢复器官功能,纠正凝血功能异常,改善预后,且安全性强。另一项228例重症脓毒症患者的随机对照研究显示,血必净联合乌司他丁能够显著改善重症脓毒症患者的病情,缩短机械通气时间和ICU住院时间,提高生存率。中药治疗重症感染还需更多研究结果支持。5未来重症感染的全身性特点导致对其发病机制、治疗方案、疗效监测的研究难度很大。未来是否可以换一种方式,如根据感染部位的不同,对重症感染进行分类研究;根据其临床表现、流行病学特征以及病理生理机制,寻找感染的特异标志物结合临床评分系统综合评估,及时诊断,采取更有针对性的治疗措施。另外,在西医西药基础上结合传统中医中药,靶向选择患者,联合治疗。总之,面对重症感染,我们任重道远。
作者:何新华陈云霞李春盛来源:中华急诊医学杂志
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